Az ország keleti részén Hajdú-Bihar vármegye földrajzi közepétől nem messze, Budapesttől 230 km-re fekszik. A román határ mintegy 35 kilométerre keleti irányban húzódik. Debrecent elérik illetve a városból indulnak ki a 4-es, 33-as, 35-ös, 47-es, 48-as, 354-es és a 471-es főutak illetve az M35-ös autópálya, valamint a 100-as, 105-ös, 106-os, 108-as, 109-es, 110-es és a 333-as (Zsuzsivasút) vasútvonalak.
A város két táj, a Hajdúhát és a Nyírség közelében fekszik. A Nyírség homokos terület, északról lejt dél felé, nyugati határa a Tócó völgyénél húzódik. A Hajdúhát löszös terület, nyugati irányba lejt. Debrecen egész területe a Nyírségen helyezkedik el. Jelentős magasságkülönbségek nincsenek, a Debreceni Református Kollégium falában elhelyezett magassági pont 119,6 méterre van a tengerszinttől.
A település elsősorban a harmad- és negyedidőszaki üledékes kőzetekre és fekete mezőgazdasági talajra építkezett.